成年時已有名譽，得司兗二州和齊王司馬冏辟命，但卞壼都不應命。後父親卞粹被長沙王司馬乂所殺，卞壼回鄉。永嘉年間，卞壼出任著作郎，並承襲父親成陽公的爵位。後來征東將軍周馥請卞壼為從事中郎，但不應命。及後於永嘉五年（311年）發生永嘉之亂，首都洛陽被前趙所攻破，晉懷帝被擄，卞壼於是投靠時任徐州刺史的裴盾（裴盾是卞壼妻子的哥哥）。裴盾於是讓卞壼代理廣陵相
當時司馬睿在建鄴建立基地，召卞壼為從事中郎，並將選舉事交給他做，頗為親近和倚重。後出任東中郎將司馬紹（即後來的晉明帝）的長史。後因繼母死而離職服喪。及後當成為晉王世子的司馬紹的老師。東晉建立後，任太子中庶子，後轉散騎常侍，侍講東宮。後又先後擔任太子詹事、御史中丞和吏部尚書。
太寧二年（324年），王敦意圖奪位而再次起兵，但因病重而交由兄長王含等人領軍，卞壼加中軍將軍防備王敦軍。及後叛亂平定，卞壼因功封建興縣公，不久遷任領軍將軍。
次年，明帝病重，領尚書令，與司徒王導、車騎將軍郗鑒、丹楊尹溫嶠、護軍將軍庾亮及領軍將軍陸曄一同遺詔輔助太子，任顧命大臣，並任右將軍，加給事中、尚書令。同年明帝病逝，成帝登位，他與庾亮共掌機要。
卞壼後來面部受傷，多次要求辭職。鹹和二年（327年）改拜光祿大夫，加散騎常侍。同時庾亮認為蘇峻屯兵歷陽，最終都會生禍亂，於是打算徵召蘇峻，早點解決來減輕衝擊和防止將來勢力大得不能鎮壓。但在朝議論時唯卞壼大力反對，認為蘇峻有強兵，而且接近建康，易有失誤，應該深思熟慮，不可倉卒。但庾亮不聽，最終決定要實行。卞壼知道這次此舉必定失敗，更向時任平南將軍的溫嶠表示擔心。司馬任台亦勸卞壼準備良馬作不時之需，但卞壼拒絕，打算與國家共存亡。
不久庾亮正式徵召蘇峻，蘇峻於是聯合祖約以討庾亮為名起兵。卞壼便復任尚書令、右將軍、領右衛將軍。次年，蘇峻進軍到東陵口，卞壼再被任命為都督大桁東諸軍事、假節，加領軍將軍、給事中。卞壼後率領郭默和趙胤等在西陵與蘇峻軍大戰，但戰敗。卞壼於是撤退，並歸遇符節謝罪。及後蘇峻攻青溪，卞壼又與諸軍抵抗，但仍戰敗，更被蘇峻火燒宮。卞壼當時背部受的傷仍未癒合，仍與散卒和左右吏士數百人進攻，最終戰死，享年四十八歲。
威和四年（329年），蘇峻之亂平定，卞壼獲追贈侍中、驃騎將軍、開府儀同三司，諡忠貞，並以太牢之禮祭祀。
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