[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]重點提要
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]邵斯（Kimberly Chauche）是美國內布拉斯加州林肯市一家企業的秘書，她說自己從小到大都體重過重。打從5歲起，醫生就開始幫她找尋肥胖的原因。從那時起，她的生活經常有營養師和私人運動教練給予建議，後來甚至求助於心理醫生，以治療暴食症和體重引起的焦慮，然而始終找不到肥胖的真正原因，減重方案無法持久。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]43歲時，醫生幫邵斯開了處方減重藥韋戈維（Wegovy），這種新型藥物的設計模仿人體某些激素刺激胰島素分泌的作用。今年3月，邵斯幫自己打了第一劑針藥，短短二、三個月瘦了近九公斤，而且感覺很棒。不過減重似乎只是意外收穫，真正最驚人的轉變是她對食物的反應。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]邵斯幾乎立刻注意到這變化：有一天她兒子吃著爆米花，這是她過去完全沒有抵抗力的零食，她卻能直接從旁走開。她說：「好像我的大腦一直以來對食物的渴望就突然這樣安靜下來。」邵斯的飲食習慣改善，焦慮消失，她說：「這感覺超乎現實，我在自己腿上打一針，48小時內就做到過去幾十年辦不到的事。即使體重幾乎沒變，只要能讓我的大腦像現在這樣，我也願意終身使用這藥物。」
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]邵斯並不是唯一激動分享韋戈維消除他們嘴饞念頭的人，這種經歷越來越常稱為「降低食物噪音」（quieting of food noise）。研究人員想了解該現象的成因，包括研發這類熱門藥物的科學家。
GLP-1登上舞台[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]美國洛克斐勒大學的生化學家莫依索夫（Svetlana Mojsov）便是其中一員。50年來莫依索夫投身腸道激素的研究，這些腸道激素對血糖調節至關重要，或許可用來治療第二型糖尿病，她後來把研究焦點放在一種腸泌素（incretin，或稱腸促胰島素）「類升糖素胜肽―1」（glucagonlike peptide 1, GLP-1）。1980年代莫依索夫確立了GLP-1蛋白質序列，成為韋戈維等藥物最初的模板。這些藥物為GLP-1受體致效劑（agonist），是類似天然GLP-1的合成分子，可活化GLP-1的受體。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]2005年，第一種藥物研發出來；2017年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准索馬魯肽（semaglutide，藥物學名），也就是現在廣為人知的胰妥讚（Ozempic，商品名）。在胰妥讚問世的短短幾年內，GLP-1藥物很快躍升為最受矚目的藥物，先是證明能有效治療糖尿病，然後化身為熱門減重藥，一連串超乎想像的成果開創出數十億美元的產業。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]專用於減重的韋戈維於2021年上市，亦為索馬魯肽（譯按：有效成份相同，劑量和給藥程序不同），和胰妥讚一樣由諾和諾德（Novo Nordisk）研發；其他製藥公司也開發了類似產品。今年一項調查發現，美國有1/8成人使用過GLP-1藥物。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]莫依索夫和其他研究人員知道，這類藥物能用於減重是因為能降低食慾、減少食量，也較快產生飽足感。但科學家對「食物噪音」沒有專業定義，他們才剛開始研究合成的GLP-1作用於消化系統的方式，同時還會如何影響大腦。這些研究揭露飢餓和飽足、愉悅與報償的神經生物學相關線索，以及為什麼這些攸關生存的感覺會失調，導致強迫行為和成癮模式。莫依索夫說：「這是科學家現在要釐清的，了解胰妥讚影響大腦的生物機制是另一個有待開拓的領域。」
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[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]腸道分泌了許多重要激素，能協助控制飲食行為、營養消化和吸收，以及能量攝取與消耗的整體平衡，GLP-1是其中之一。過去數十年，研究人員探究身體不同部位分泌與進食相關多種激素，找尋治療肥胖和糖尿病的可能方法。南加州大學行為神經科學家肯諾斯基（Scott Kanoski）說：「GLP-1似乎是其中脫穎而出的，至少從藥物治療角度來看。」
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]原因之一是GLP-1這類腸泌素會在進食後刺激胰島素分泌。1987年的一項研究中，莫依索夫和同事把GLP-1注射到大鼠的胰臟模型，觀察是否會刺激胰島素分泌。莫依索夫說：「研究結果明確，GLP-1濃度增加，胰島素濃度隨之升高。」
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]GLP-1在腸道的基本作用途徑是：當人進食時，腸道會釋出GLP-1等一系列激素來幫助消化和吸收；食物在消化道分解為葡萄糖和其他分子，腸道繼續釋出GLP-1，濃度緩緩升高，然後達到頂點顯示已吃飽。一些在血液循環中的GLP-1直接與胰臟的受體結合，促進胰島素分泌，另有一些GLP-1抓住迷走神經上的受體。迷走神經是一條很長的腦神經，負責傳遞大腦與身體各器官的訊息。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]當人在進食時，激素訊號經迷走神經通知胰臟分泌胰島素，胰島素可促進細胞把葡萄糖轉換為能量，讓血糖濃度下降，而血糖的升降影響了飢餓和飽足。
影響大腦的證據[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]天然GLP-1的活性很短，在一、兩分鐘內就經由血液中的酵素分解，再從腎臟排出。因此當1990年代製藥公司開始合成GLP-1時，希望找到一個較為持久長效的結構。科學家發現吉拉毒蜥（gila monster）的口水裡有一種類似人類GLP-1、卻更穩定的化合物，他們把一段長鏈脂質加到這種化合物上，脂質可與白蛋白（albumin，血液中的蛋白質，可做為藥物載體）結合，這種分子的活性就能維持數小時，甚至數天。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]大約在2021年，GLP-1受體致效劑發生了戲劇性轉折，名人和網紅分享他們使用胰妥讚而達到驚人瘦身效果的經歷（適應症外使用），導致這類藥物供不應求。隨著越來越多人使用，關於「食物噪音」一事廣為流傳，研究人員開始嚴肅看待腦內發生的事。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]2006年賓州大學營養神經科學家海斯（Matthew Hayes）開始研究GLP-1和其他腸道激素，他解釋這些藥物有效，原因之一是可減慢消化速率和調節血糖，有些代謝效應可讓體重減輕，不過這只佔一小部份。海斯說：「GLP-1能用於減重，無疑是因為令人食量減少，達到飽足感。」飽足感增加，人就會少量少餐。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]科學家早就知道GLP-1具有第二種功用，可做為飽足訊號通知大腦停止進食。1996年，研究人員把GLP-1直接注射到飢餓的大鼠腦中，結果大鼠的食量減少達95%，這是GLP-1可影響大腦的最早證據之一。杜克大學演化人類學家龐澤爾（Herman Pontzer）撰寫了一本討論代謝的科普書《燃》（Burn），他說：「我們關於飢餓或飽足等所有感覺基本上都是大腦驅動，那裡是激素作用之處很合理。」龐澤爾認為大腦總是參與其中，而這些藥物能幫助研究人員找出腦中調控能量進出的中樞。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]食慾在生物學上受飢餓、飽足和報償三種核心感覺驅使。英國劍橋大學專研體重遺傳學和攝食神經科學的生理學家楊（Giles Yeo）解釋：「這三種核心感覺會彼此溝通，一些腦區在其中發揮作用。」位於大腦基底的杏仁狀下視丘（hypothalamus）與飢餓感有關，後腦（hind-brain，包括腦幹）與飽足感有關，從中腦到前額葉皮質（prefrontal cortex）的擴散神經網絡協調了報償感受，楊解釋：「它讓你吃巧克力時產生的美好感覺，是吃綠花椰菜時沒有的。」
全身都有GLP-1受體[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]這些腦區的所有感覺訊號都是透過腸腦軸線網絡（gut-brain axis network）傳送，科學家發現網絡上佈滿了GLP-1受體。海斯說：「到處都是會表現這個受體的細胞，無所不在，遍佈大腦。所以問題幾乎變成：哪裡沒有GLP-1受體？」事實上，現在已知人體全身都有豐富的GLP-1受體，海斯相信這麼多細胞和神經元產生這個受體，必定是「它們想要回應GLP-1。」
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]當腸道釋出的GLP-1與迷走神經結合時，迷走神經把訊號傳送到腦幹的孤立束狀核（nucleus tractus solitarius, NTS），這叢感覺神經元位於大腦深處，海斯說：「NTS是接收所有腸道飽足訊號的第一站，像是能量平衡控制的處理中心。」
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]由於天然的GLP-1活性很短，來自腸道的GLP-1抵達大腦時濃度不足以影響飽足感，但NTS不僅傳送腸道的飽足訊號而已，本身也會釋出GLP-1。雖然研究人員仍不完全清楚這機制的細節，但發現腦內GLP-1的主要來源是NTS中的升糖素前驅蛋白（preproglucagon, PPG）神經元。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]當PPG神經元活化時，像是進食尾聲的緊急煞車，讓大腦充滿GLP-1，送出停止進食的訊號，有效關閉腦內與進食反應、恆定控制、能量平衡、食物相關決策的腦區，也抑制食慾和進食相關衝動。這些神經元和激素的活性可能解答為什麼有些人會肥胖，而這些新藥凸顯了線索。和天然激素相比，這類藥物有較強的結構可有效對抗分解，活性長達數小時，最新配方甚至可維持一星期。莫依索夫說，這讓它們有機會作用在大腦，較長時間刺激受體。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]越來越多的動物模型研究證據顯示，這些藥能經由一些「滲漏」區域（例如NTS）穿透包圍在大腦外的保護膜：血腦障壁（blood-brain barrier）。藥物進入大腦的一個途徑是搭「伸長細胞」（tanycyte）的便車，這種細胞輔助周邊神經系統和中樞神經系統交換能量平衡的訊息，讓營養素、激素和藥物穿透血腦障壁進入腦中。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]肯諾斯基說：「GLP-1藥物有趣的地方在於，活性維持的時間比天然GLP-1長很多，打開了一條全新的溝通路徑。」海斯表示，研究人員現在正檢查有多少GLP-1進入大腦、藥物會抵達哪裡、造成什麼行為與發揮何種作用。他問道：「藥物滲入大腦多深的地方？」
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]32歲的霍爾（Meranda Hall）是美國紐約市一家律師事務所的行政人員，她說：「我每天都想著食物。」霍爾在高中時是越野長跑選手，成年後也保持每天運動的習慣，但她幾乎不停嘴饞，從小肥胖，即使感覺肚子飽了，食物的念頭仍不斷在腦中盤旋。霍爾說：「我嘴裡吃著這頓，腦裡想著下一頓。」
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]2023年8月，當霍爾開始使用韋戈維時，體重123公斤，九個月後，她減輕了35公斤，想吃東西的侵擾思緒也消失，不過她戒掉的放縱衝動不僅是吃而已，霍爾說自己過去常在社交場合開懷暢飲，「我是那種會在聚餐時喝上八杯瑪格麗特雞尾酒的人」，她現在則滴酒不沾。其他使用GLP-1受體致效劑的人也和霍爾一樣，除了食慾降低外，對酒精、尼古丁、毒品、網上購物、摳指甲等不勝枚舉的慾望都變少了。這些效應帶動大批研究來探討強迫行為、食慾和飽足感背後可能重疊的神經路徑。
對報償路徑的效應[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]賓州州立大學醫學院神經科學家兼成癮症研究人員葛里森（Patricia Sue Grigson）解釋，大腦神經元會分泌與動機和愉悅息息相關的多巴胺（dopamine），多巴胺把訊息傳送到依核（nucleus accumbens）。動物研究顯示，當動物食用含蔗糖的甜食、服用古柯鹼或類鴉片後，分泌的多巴胺濃度達到頂點。而依核和大腦其他結構一樣帶有GLP-1受體，葛里森說：「使用GLP-1受體致效劑時會抑制這些效應，不會出現報償的頂峰。」̀̀̀̀́̄̀́
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]科學家在人體實驗中觀察到賭博、服用古柯鹼或人為改變血糖來延長禁食時，也會活化相同的神經路徑。北卡羅來納大學教堂山分校內分泌和代謝科主任黃靜（Janice Jin Hwang，音譯）解釋：「科學研究已詳細描述一些腦區間的神經網絡，特別是有關成癮的文獻，這不僅控制了我們的食慾和動機，也和成癮有關。」
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]美國國家酒精濫用與酒癮研究所和國家藥物濫用研究所成癮症研究人員拉吉歐（Lorenzo Leggio）指出，食物會活化報償神經迴路，因為它攸關生存，有關視覺、味覺、嗅覺、記憶等這些訊息會聯合起來強化覓食行為。拉吉歐說：「GLP-1努力以某種方式控制這過程。當你開始吃蛋糕時，你愛極了它的香甜，但什麼因素阻止你吃20塊蛋糕呢？GLP-1是增加飽足感的因子之一，降低那塊蛋糕帶給你的滿足和愉悅。」
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]葛里森、拉吉歐和眾多研究人員開始探討GLP-1藥物對報償路徑的效應，找尋治療成癮的方法。在最近一項臨床試驗中，葛里森測試類鴉片成癮症者每日注射GLP-1受體致效劑利拉魯肽（liraglutide）的安全性和有效性，發現成癮者對類鴉片的慾望減少了40%（研究結果尚未發表）。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]葛里森的研究團隊發現，施打GLP-1受體致效劑並搭配目前治療類鴉片成癮症患者的藥物丁基原啡因（buprenorphine）非常有效。丁基原啡因本身也是一種類鴉片藥物，服用這種藥物的病患仍可能會想吸毒品，葛里森希望在治療方法中加入GLP-1，來減少戒毒者的丁基原啡因用量。葛里森與紐約大學研究人員目前正進行多地點後續研究，調查這種治療法的戒斷效果。今年5月，諾和諾德宣佈將進行臨床試驗，探究這類藥物對治療肝病和飲酒的影響。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]美國耶魯大學肥胖研究中心主任兼內分泌學家傑斯特波夫（Ania Jastreboff）告訴病患，GLP-1或許會降低他們的食慾，但不是每個人都會有驚人的轉變。她說：「我會把話說在前頭，我不知道誰有反應、會如何反應、這名病患能瘦多少、藥物會如何影響他們的整體健康。」
個體差異[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]有些人使用索馬魯肽後體重減輕20%，但在一項研究中，18%的受試者減少不到5%，還有些人因嚴重噁心和腹瀉等副作用而無法繼續服用。在2021年一項研究中，4.5%服用索馬魯肽的受試者因腸胃問題而停藥。科學家現在想了解為什麼這類藥物的效應差異如此巨大。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]每個人的天然GLP-1濃度不同，或許可解釋體重增加和糖尿病易感性（susceptibility）的個人差異。楊的研究想知道為什麼有些人會暴食，他說：「原因之一是他們的GLP-1濃度不會升太高，他們吃入的每口食物帶來的飽足感較少。」楊認為合成GLP-1對這些人的效應會比天生GLP-1濃度高的人來得好。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]海斯則想知道對這類藥物沒有反應的人，GLP-1受體是否帶有突變，這會不會是造成他們體重過重的初始原因之一。海斯推測有些人GLP-1受體的遺傳變異會改變激素與受體的結合，進而影響胰島素及飽足感神經路徑的活化。製藥公司現在正研發更強效的減重藥，可同時針對多種腸道激素的受體。例如禮來藥廠（Eli Lilly）的替爾泊肽（tirzepatide）結合了合成的GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽（gastric inhibitory polypeptide）臨床試驗顯示受試者在88週內體重減輕超過25%。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]根據美國臨床試驗資料，目前有數千項GLP-1受體致效劑的研究正進行中。一項多年的大型研究顯示，索馬魯肽可降低心臟病發作和中風達20%，因此今年初FDA核准韋戈維用於治療心血管疾病。體重減輕可能是促進心臟健康的主因，但研究人員發現令人信服的初期證據：GLP-1和這類藥物與受體結合可降低發炎反應，這項觀察推動了其他臨床試驗，使用這類藥物來治療一些看似與代謝關係不大的疾病，例如阿茲海默症、帕金森氏症、憂鬱症，甚至癌症。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]隨著新發現浮現，GLP-1正改變研究人員和醫護人員對體重的看法。黃靜說，過去人們認為糖尿病或肥胖是周邊疾病，病灶源自胰臟、肝臟或其他身體組織，但這只看到全貌的一角。傑斯特波夫研究肥胖治療15年，她認為GLP-1藥物是深入了解肥胖生理學的探針，她說：「這些藥物讓我們能從複雜的神經代謝疾病角度來討論肥胖症。」
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]1990年代加拿大多倫多大學內分泌學家杜拉克（Daniel Drucker）曾與莫依索夫一道研究GLP-1，他表示長久以來，我們總是把無法減重和復胖歸咎於個人意志力薄弱，杜拉克說：「包括我們醫護人員在內，總是責怪減重無效的人。你很難想像我們會把生病怪罪於個人，你永遠不會說：『你的癌症復發了，都是因為你不夠努力。』」GLP-1的研究減輕了肥胖和成癮的污名，提出明確的病理學假說。
[color=rgba(0, 0, 0, 0.87)]龐澤爾說：「我們都有相同的報償系統，它對身體正常運作絕對必要，只有當報償反應走向極端時才會產生問題。」這套激素系統在演化上相當古老，海斯表示：「到了2024年，我們才經由這些藥物發現這個系統的優勢，如今有機會可以控制它，我們正站在新的領域的起點。」
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