《惡靈古堡6》共有四個篇章,共7名主角,採多線劇情:有「特務迷城」的里昂篇、有「特種部隊」的克里斯篇、有「生化俠侶」的傑克篇、有「獨行俠」的艾妲篇。除了艾妲外,其他三篇均是二人搭檔成隊,四篇劇情雖然各自獨立,但在過程中至少會有兩隊(篇)人馬還是會在相同場景、相同時間點交會,故有部分情節是重疊。每條線都有不同的戰鬥模式,如在里昂篇就能體驗007執行任務般闖關、克里斯篇則是猶如《戰爭機器》(Gears of War)般親臨戰場駁火、傑克篇則是帥氣傭兵與可愛助手(雪莉)在不同利益的考量下仍聯手抗敵。分別操控不同角色,玩不同篇章,並無讓人產生千篇一律的膩感,是這款遊戲用心之處。