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標題: 高鹽飲食可能傷害免疫細胞 [打印本頁]

作者: jiunn36 時間: 2023-2-28 12:55 AM 標題: 高鹽飲食可能傷害免疫細胞

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　　在中國古代﹐鹽的生產和販賣通常掌握在官府手裡。通過對鹽稅的徵收變相地徵收人頭稅﹐從一個側面體現出鹽在每個人生活中的不可或缺。不過到了現在﹐人們則更多關注高鹽飲食將會對健康造成的不良影響。雖然難以在研究中將鹽的攝入量與其他飲食生活方式完全剝離﹐但我們確實知道﹐高鹽飲食會誘發高血壓﹑骨質疏鬆﹑胃炎﹑糖尿病﹑哮喘等疾病。此外還已經證實﹐高鹽飲食會使免疫細胞由平衡狀態轉向促炎狀態。
　　在我們的免疫系統中﹐調節性T細胞(Regulatory cells﹐Tregs)擔任著「監督者」的職責﹐具有免疫抑製作用﹐通過抑制或下調其他T細胞的誘導和增殖﹐來確保免疫反應以可控的方式發生。當Treg細胞功能失調﹐將出現種種自身免疫性疾病﹐如多發性硬化症(MS)﹑系統性紅斑狼瘡(SLE)﹑類風濕性關節炎(RA)或1型糖尿病(T1D)和慢性感染等。
　　有意思的是﹐高鹽誘導下的Treg細胞表現出與常在自身免疫性疾病患者身上觀察到的功能失調的Treg細胞有著極高的相似性。這暗示過量的鹽攝入可能導致整體免疫失衡﹐可能是導致疾病的風險因素之一。近年來﹐免疫代謝方面的研究表明﹐許多免疫反應是通過細胞代謝的變化來控制的。而對於Treg細胞來說﹐線粒體呼吸對其功能的維持至關重要。在多發性硬化症患者身上﹐也發現分離出的Treg細胞的最大呼吸水平降低﹐線粒體基因失調﹐線粒體功能缺陷。另一方面﹐已有研究闡明﹐在單核細胞和巨噬細胞中﹐鈉離子通過Na+/Ca2+交換器(NCLX)進入線粒體﹐隨後抑制位於線粒體內膜上的電子傳輸鏈(electron transport chain﹐ETC)並減弱ATP的產生。
　　那麼﹐這一機制是否也適用於Treg細胞呢﹖
　　為此﹐Max Delbruck分子醫學中心和實驗與臨床研究中心的研究團隊圍繞Treg細胞在高鹽環境下展現出的表型變化及背後機制進行了研究﹐相關結果以「Sodium perturbs mitochondrial respiration and induces dysfunctional Tregs」為題發表於Cell Metabolism。
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　　研究人員在體外模擬了高鹽飲食後或炎症期間在間質組織中發現的Na+濃度增加現象﹐結果發現Treg細胞對其他免疫細胞的抑制能力減弱﹐表達細胞因子IFN-γ﹐增殖的水平也更高﹐與自身免疫疾病中觀察到的功能失調的Treg細胞特徵相似﹐RNA測序的結果進一步證實了這一點﹐即Treg細胞發生了代謝重編程。
　　高鹽條件下﹐丙酮酸代謝和三羧酸(TCA)循環的關鍵節點下調﹐尿素循環上調。TCA循環中﹐琥珀酸脫氫酶(Succinate dehydrogenase﹐SDH)受到抑制﹐導致琥珀酸累積﹐通過電子傳輸鏈的電子減少﹐細胞氧化磷酸化(oxidative phosphorylation﹐OXPHOS)的能力下調。氧化磷酸化是Treg細胞的主要代謝方式。高鹽條件下﹐Treg細胞的最大呼吸顯著降低﹐ATP的產生顯著減少﹐線粒體膜電位崩潰。RNA-seq分析顯示﹐高鹽處理與細胞呼吸抑制劑抗黴素A處理呈現出高度重疊的基因特徵。對小鼠基因敲除使線粒體ETC複合物Ⅲ消融﹐其基因表達模式和功能失調表型同樣與高鹽處理高度類似。進一步的scRNA-seq分析表明﹐高鹽或抗黴素A處理將使得FOXP3基因快速下調﹐FOXP3是Treg細胞發育和功能的關鍵轉錄因子之一﹐因此這可能是Treg細胞功能喪失的原因。
　　針對健康志願者每日鹽攝入量分析Treg細胞表型﹐發現高鹽組(>7克/天)Treg細胞中IL-10的表達顯著降低﹐且與鹽攝入呈負相關﹔FOXP3減少﹐IFN-γ表達增加。小鼠實驗表明﹐Treg細胞的過繼轉移可以改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis﹐EAE)﹐這可能是由於Treg細胞產生的IL-10。但高鹽預處理的Treg細胞無法改善EAE的進展﹐疾病評分顯著提高。在異種移植物抗宿主病(xenogeneic graft vs. host disease﹐xGvHD)模型中﹐對小鼠移植了人效應T細胞和不同條件處理的人Treg細胞﹐結果表明﹐僅僅使用高鹽或抗黴素A預孵育6小時﹐人Treg細胞就出現功能喪失﹐無法預防小鼠的xGvHD。這表明﹐即使線粒體呼吸被高鹽短暫擾動﹐也可能導致人/鼠體內Treg細胞功能的長期破壞。
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　　檢查高鹽對電子傳輸鏈的影響﹐發現在在無細胞和無線粒體的測定中﹐Na+使複合物Ⅱ的功能降低了近50%。NaCl濃度增加時﹐完整純化線粒體中複合物Ⅱ/Ⅲ的功能抑製程度依賴於NaCl的劑量。表明﹐高鹽在ETC複合物Ⅱ/Ⅲ水平上誘導Treg細胞的線粒體呼吸紊亂。低氧條件下﹐Na+通過NCLX流入線粒體﹐考慮到Na+對複合物Ⅱ/Ⅲ活性的直接影響﹐研究人員測試了NCLX抑制劑能否逆轉這種影響。結果表明﹐NCLX抑制劑能夠在體內恢復受高鹽擾動的Treg細胞功能﹐證明了NCLX在Treg細胞免疫代謝紊亂和功能障礙中的關鍵作用。
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　　研究的通訊作者﹑哈塞爾特大學VIB轉化免疫調節實驗室的Markus Kleinewietfeld教授表示﹐瞭解導致自身免疫性Treg細胞功能障礙的因素和潛在分子機制不僅對於該領域十分重要﹐「由於Treg細胞也在癌症或心血管疾病等疾病中發揮作用﹐進一步探索這種鈉引起的效應還將有可能為改變不同類型疾病中的Treg細胞功能提供新策略。」但同樣﹐更詳細的分子機制及其與疾病之間的關係需要進一步的研究。

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