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標題: 晝夜節律和脂肪代謝通過新發現的機制聯繫起來 [打印本頁]

作者: lonelong 時間: 2019-5-30 05:24 PM 標題: 晝夜節律和脂肪代謝通過新發現的機制聯繫起來

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據普林斯頓大學的一組研究人員報告，Nocturnin用於控制脂肪代謝和能量使用等日常工作，其工作方式與先前的想法完全不同。根據本週發表在Nature Communications上的一項研究，新發現的機制揭示了酶的日常波動與其在體內的能量調節作用之間的分子聯繫。

普林斯頓分子生物學副教授Alexei Korennykh說：“Nocturnin以這種方式工作的認識將指導我們對睡眠，氧化應激和新陳代謝的思考，最終可能成為尋找更好的代謝疾病治療方法的一步。”誰領導了這項工作。

Nocturnin是生物鐘的一部分，它改變生物體的新陳代謝和行為，以配合一天中不同時間的身體需求。例如，Nocturnin水平全天波動，當身體首次醒來時顯著達到峰值。 Nocturnin也是新陳代謝的關鍵調節因子;與常規小鼠相比，缺乏該酶的小鼠產生較少的胰島素，可以保護其免受脂肪肝疾病的影響並且不易增重。

然而，Nocturnin在細胞內的確切功能仍不清楚。多年來，該酶被認為通過降解由核糖核酸或mRNA製成的某些細胞信息來打開和關閉細胞代謝。然而，去年，三組研究人員 - 密歇根大學，明尼蘇達大學的一個小組和Korennykh團隊 - 發現Nocturnin不能降解RNA。

為了了解Nocturnin如何對身體的新陳代謝產生如此大的影響，Korennykh與普林斯頓的化學教授Joshua Rabinowitz和Lewis-Sigler綜合基因組學研究所以及分子生物學教授Paul Schedl合作。該研究由Alexei實驗室的博士後研究助理Michael Estrella和研究生Jin Du以及Rabinowitz實驗室的博士後研究員Li Chen領導。

利用Rabinowitz開創的方法篩選組織中代謝物的存在，研究人員發現夜蛾素在新陳代謝中起著比以前更為直接的作用。該酶不是降解mRNA，而是調節特定代謝物，幫助產生能量並保護細胞免受損害。該研究確定Nocturnin位於細胞的能量產生結構 - 線粒體中，這表明這是酶發揮其功能的地方。

研究小組發現Nocturnin從代謝中重要的兩個分子中去除了一個磷酸基團，稱為NADP +和NADPH。這些分子允許細胞調節活性氧物質的水平，活性氧物質既可以作為造成損害的有害物質，也可以作為控制代謝和脂肪儲存的信號分子。研究人員得出結論，Nocturnin是第一個在線粒體內的NADP +和NADPH上進行這種反應的酶。

從NADP +和NADPH中去除磷酸基團產生兩種不同但同樣重要的分子，NAD +和NADH，它們對代謝酶的功能至關重要 - 代謝酶是通過分解富含能量的生物分子（如葡萄糖）產生能量的分子機器。

當動物第一次甦醒時夜間上調可能因此提供更多的NAD +和NADH，從而將身體的能量產生提升到高速。 Korennykh說：“人們很有可能提出Nocturnin的一種生理功能可能是最大限度地利用NAD +和NADH來尋找食物，利用動物在醒來時的血糖升高。”

Korennykh及其同事還破譯了人類Nocturnin與NADPH結合的晶體結構，在原子水平上顯示了Nocturnin介導的反應是如何發生的。 NADPH完全適合Nocturnin的活性位點，因此酶可以輕鬆去除分子的磷酸基團。

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最後，研究人員確定Nocturnin的果蠅版本，即Curled，也無法切割RNA。相反，Curled使用與人類Nocturnin相同的機制，並以NADP +和NADPH為目標。捲曲基因首先由托馬斯·亨特·摩根（Thomas Hunt Morgan）在100多年前描述，托馬斯·亨特·摩根是開創性的遺傳學家，他因證明基因攜帶在染色體上而獲得諾貝爾獎。儘管Curled已經被果蠅研究人員研究過，但它的生化機制至今仍是一個謎。

“我們的工作表明，即使在基因組學和個性化醫學時代，基礎生物學仍有待理解，”Korennykh說。 “在Nocturnin和Curled的例子中，過去100年來，一種調節代謝中一些最重要分子的途徑被隱藏在視線中。”

該研究“代謝產物NADP +和NADPH是晝夜節律蛋白質夜蛾的目標（捲曲）”，作者：Michael A Estrella，Jin Du，Li Chen，Sneha Rath，Eliza Prangley，Alisha Chitrakar，Tsutomu Aoki，Paul Schedl，Joshua Rabinowitz和Alexei Korennykh於2019年5月30日在Nature Communications在線發表。

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