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標題: De-TOXing耗竭的T細胞可以支持針對實體瘤的CAR T免疫療法 [打印本頁]

作者: lonelong 時間: 2019-5-28 01:20 PM 標題: De-TOXing耗竭的T細胞可以支持針對實體瘤的CAR T免疫療法

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十年前，研究人員宣布開發一種稱為CAR（用於嵌合抗原受體）-T的癌症免疫療法，其中患者再次注入了自己的基因修飾T細胞，這些T細胞具有強大的抗腫瘤作用。從那以後，CAR T方法（統稱為“過繼性T細胞轉移”的幾種策略之一）成為新型細胞免疫治療工具的頭條新聞，最成功地對抗所謂的“液體癌症”，如白血病和淋巴瘤。

肉瘤和癌症已被證明對這些方法更具抵抗力，部分原因是工程化T細胞一旦滲入腫瘤就逐漸失去抗腫瘤能力。免疫學家稱這種細胞疲勞T細胞“疲憊”或“功能障礙”。

為了解原因，La Jolla免疫學研究所（LJI）研究人員Anjana Rao博士和Patrick Hogan博士在過去幾年中發表了一系列論文，報導了一種調節基因的轉錄因子表達稱為NFAT，打開“下游”基因，削弱T細胞對腫瘤的反應，從而使T細胞衰竭。一組這些下游基因編碼稱為NR4A的轉錄因子，之前的研究生Joyce Chen表明，腫瘤浸潤的CAR T細胞中NR4A蛋白的遺傳消除改善了腫瘤排斥。然而，在該途徑中與NFAT和NR4A合作的其他參與者的身份仍然未知。

現在，本週在Rao和Hogan實驗室發表的本週在線版“美國國家科學院院刊”（PNAS）上發表的論文提供了一個更完整的參與者列表，該網絡建立並維持T細胞衰竭。該研究採用小鼠模型顯示遺傳上消除了兩個新因子TOX和TOX2，也改善了CAR T模型中“固體”黑色素瘤的根除。這項工作表明，針對患者的NR4A和TOX因子的可比較乾預可以將基於CAR T的免疫療法的使用擴展到實體瘤。

該小組首先比較正常與“疲憊”T細胞樣本中的基因表達譜，尋找與NR4A平行上調的因子作為T細胞功能障礙的共同陰謀。 “我們發現兩種稱為TOX和TOX2的DNA結合蛋白與NR4A轉錄因子一起高度表達，”Rao實驗室博士後研究員Hyungseok Seo博士和該研究的第一作者說。 “這一發現表明，像NFAT或NR4A這樣的因素可能會控制TOX的表達。”

然後該小組首先在小鼠中重現CAR T方案，首先用黑素瘤腫瘤細胞接種動物以建立腫瘤，然後一周後給小鼠注射兩種T細胞集合中的一種：來自正常小鼠的“對照”樣品，來自小鼠的樣品經基因工程改造，缺乏T細胞中的TOX和TOX2表達。

值得注意的是，輸注TOX缺陷的CAR T細胞的小鼠顯示出比輸注正常細胞的小鼠更強烈的黑素瘤腫瘤消退。此外，用TOX缺陷的CAR T細胞處理的小鼠表現出顯著增加的存活率，表明TOX因子的喪失對抗T細胞耗盡並且允許T細胞更有效地破壞腫瘤細胞。

進一步的分析使得研究人員走上了一條通向眾所周知的免疫對手的道路。研究人員表明，TOX因子與NFAT和NR4A聯合起來促進一種稱為PD-1的抑制性受體的表達，PD-1可以修復疲憊的T細胞表面並發送免疫抑制信號。

PD-1被稱為檢查點抑製劑的許多單克隆抗體阻斷，這些抗體可抵抗免疫抑制並激活先天性抗癌免疫反應。 PD-1上TOX，NFAT和NR4A的收斂使分子和免疫學有意義，並將其置於細胞和抗體免疫治療方法的匯合之中。

“目前，CAR T細胞療法對患有白血病和淋巴瘤等”液體腫瘤“的患者表現出驚人的效果，”Seo說。 “但是由於T細胞耗盡，它們仍然不能用於實體瘤患者。如果我們通過用小分子治療CAR T細胞來抑制TOX或NR4A，這種策略可能對黑色素瘤等實體癌症有很強的治療作用。 “。

作者: 126957849 時間: 2019-5-29 04:42 PM

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